檢查數字變好了，人就真的比較健康嗎？「替代指標」要通過哪三層驗證

作者 蔡嘉櫸博士｜臺灣大學醫學院生化暨分子生物學研究所博士、臺灣大學兼任助理教授、好命生醫 Homnia 創辦人暨執行長。研究訓練背景為 Dana-Farber Cancer Institute（Harvard Medical School）。曾主導第二型糖尿病新藥推進至美國 FDA 一期臨床，並建立 ISO/IEC 17025 認證檢驗實驗室。

重點

• 不一定。醫學研究把容易量的數字叫「替代指標」（surrogate endpoint），把真正在乎的發病、住院、存活叫「目標結局」；數字改善能不能代表結局改善，要先經過驗證。

• 驗證可以從三個層級的證據來看：介入造成的指標變化與結果變化是否同步、指標與結果本身是否有關聯、中間的機轉是否說得通（Bujkiewicz et al., 2026）。收縮壓在降壓藥試驗中被視為已驗證；把 HDL 膽固醇拉高，則是數字與結果脫鉤的例子。

• 一項系統性回顧盤點美國 FDA 表列、用於非癌症慢性病藥物試驗的 37 項替代指標：22 項（59%）找不到符合條件的統合分析；有相關係數的 59 組配對中，10 組（17%）達高強度（Wallach et al., 2024）。尚未驗證，不等於無效。

假設你的朋友興奮地傳來訊息：「我這次報告，那項血液指標變好了！」（這是為了說明而設的情境，不是真實個案。）數字變好了，人就真的比較健康嗎？答案是：不一定，要看這個數字有沒有被驗證過。醫學研究把「容易量、很快看得到的數字」稱為替代指標，把「真正在乎的結果」稱為目標結局，例如發病、住院、存活。替代指標改善，不等於目標結局改善；要說得通，需要經過驗證。這篇文章談的是替代指標要怎麼驗證，不評斷任何特定產品、方案或介入的成效。整理的資料來自藥物試驗與癌症篩檢的研究。

數字變好了，為什麼不一定等於人變好了？

學校用「考試分數」代替「孩子學會了多少」。分數好量，但專門押題、背答案，也能把分數拉高，能力卻沒跟上。這時候，分數就是一個沒通過驗證的替代指標。

健康研究有同樣的結構。心臟病有沒有發作，要等好幾年才看得到；血脂、血壓這類數字，馬上就量得到。所以研究者常先看數字，這有正當理由：用替代指標可以縮短試驗時間、減少受試者人數、降低研究成本。代價是不確定性變大，也可能讓介入有沒有傷害的資訊不足（Manyara et al., 2024）。

一個數字要通過哪幾關，才能代表真正的結果？

ISPOR 工作小組指出，替代指標必須先驗證過「能預測對病人有意義的結果」，使用才算適當；但這樣的驗證，經常是缺少的（Bujkiewicz et al., 2026）。這份報告建議從三個層級來看：

研究者常用「試驗層級相關係數」來量第一關：把許多試驗並排，看「指標被改善的幅度」和「結果被改善的幅度」是不是一起升降。越接近 1 越同步，接近 0 表示各走各的。

有沒有通過驗證的例子？

有。臨床試驗的報告指引 CONSORT-Surrogate 舉的例子是收縮壓：它被視為已驗證的替代指標，依據是一項納入 123 個降壓藥試驗、613,815 位參與者的統合分析（Manyara et al., 2024）。這項分析發現，相對風險下降的幅度與血壓下降的幅度成比例：收縮壓每降低 10 毫米汞柱，主要心血管事件的相對風險為 0.80（95% 信賴區間 0.77–0.83）（Ettehad et al., 2016）。

同一個例子也附了但書：這個驗證是在降壓藥上做出來的；換成例子中的腎交感神經阻斷術（renal denervation，一種降壓的醫療處置，不是藥物），是否仍然成立，還需要更多證據（Manyara et al., 2024）。也就是說，在降壓藥上通過的驗證，不會自動適用到另一種處置。

實際盤點，有多少替代指標通過了驗證？

2024 年一篇系統性回顧做了一次盤點。研究者從美國 FDA 的成人替代指標表，加上 MEDLINE（檢索到 2023 年 3 月），整理 37 項替代指標，涵蓋 32 種非癌症慢性病，這些指標都曾在藥物試驗中當作主要終點，用來支持藥物核准（Wallach et al., 2024）。

結果是：其中 22 項（59%）找不到符合條件的統合分析（只算臨床試驗的統合分析，觀察性研究的不算）。另外 15 項（41%）共找到 54 篇統合分析，包含 109 組「指標與結果」的配對。有 59 組報告了相關係數，其中 10 組（17%）達到作者定義的高強度（相關係數 r ≥ 0.85，或解釋力 R² ≥ 0.72）；另外 50 組只報告斜率或效果估計這類結果，其中 26 組（52%）至少有一項達統計顯著（Wallach et al., 2024）。

這張表上也有健檢報告看得到的數字：血壓、血中 LDL 膽固醇、糖化血色素，分別列為高血壓、高膽固醇血症、第二型糖尿病藥物可用來支持傳統核准的指標，表上同時註明能否採用要逐案判斷（FDA, 2026）。列在表上，指的是主管機關接受它作為藥物核准的依據，不等於驗證的證據都一樣強：這項回顧對這三項各找到 9 到 11 篇統合分析，關聯強度的證據並不一致（Wallach et al., 2024）。

找不到統合分析，是「尚未驗證」，不是「已經證明沒有關聯」。尚未驗證，不等於無效；它只代表目前還沒有足夠的證據，能說這個數字的改善等於人變健康。

光看「兩個數字有多同步」，就能判斷好壞嗎？

不一定。上一節的「高強度」是用相關係數的門檻來分的；相關係數本身好不好用，在癌症篩檢領域有人檢驗過。2026 年一項電腦模擬研究問的是：把「診斷時已是晚期」當作「癌症死亡」的替代指標，能不能靠試驗層級相關係數來判斷好壞？

在合併六種癌症的模擬裡，就算「晚期」這個指標完全中介了篩檢對死亡率的效果（也就是它是個好指標），而且篩檢確實有效，試驗層級的相關係數平均也只有 0.61；反過來，如果它完全沒有中介效果（也就是它是個壞指標），相關係數仍然有 0.41（Sasieni et al., 2026）。不同癌症差很多：在肺癌的情境，好指標是 0.93，壞指標也有 0.67。作者的結論是，在癌症篩檢上，這個相關係數不是評估替代指標的可靠量尺，替代指標應該有因果推理做後盾。

這個結果來自癌症篩檢試驗的模擬，不代表所有領域的相關係數都這麼低。

數字大幅變好，結果卻沒有跟上，這種例子長什麼樣子？

常被引用的例子，是 HDL 膽固醇（俗稱好膽固醇）。這不是說 HDL 膽固醇沒有意義。HDL-C 與動脈硬化性心血管疾病的風險呈反向關聯，這個觀察是成立的。問題在於：把 HDL-C「拉高」，是不是等於風險下降？

2026 年一篇回顧整理了影響 CETP（一種影響脂蛋白的蛋白質）的藥物試驗與孟德爾隨機化研究（Chehade et al., 2026）。孟德爾隨機化，是利用每個人天生就有的基因差異，當作「天然的隨機分組」，來推論某個因素是否真的影響結果。回顧指出，儘管 HDL-C 數值大幅上升，隨機試驗的臨床結果並不一致，有些中性，有些甚至不利。結論是：低 HDL-C 比較像風險標記，而不是造成疾病的原因；有益的結果，較能以含 apoB 的脂蛋白減少來解釋，而不是 HDL-C 上升。

2017 年一項孟德爾隨機化研究問的是另一個數字：LDL 膽固醇降下來，好處是不是都一樣？這項研究納入 102,837 人，另以 189,539 人做外部驗證（Ference et al., 2017）。只看與 CETP 有關的基因分數時，HDL-C 較高、LDL-C 與 apoB 較低，主要心血管事件的風險也較低（勝算比 0.946，95% 信賴區間 0.921–0.972）。但與 HMGCR（statin 類藥物的作用標的）的基因分數合併時，LDL-C 降幅相同，apoB 降幅卻變小，風險下降變得不顯著（勝算比 0.985，95% 信賴區間 0.955–1.015）。作者的解讀是，降低 LDL-C 的好處，可能取決於含 apoB 的脂蛋白顆粒是否同步減少。

這個例子只說明，數字和結果之間可能脫鉤。它不是在評價任何一種藥物。

專業的藥物審查，也會遇到同樣的問題嗎？

會。本文引用的下列數字，描述的是核准後證據補齊的情形，不是在評價任何一種藥物或產品有沒有用。

一項回溯性分析盤點美國 FDA 在 2001 至 2018 年間核准的 223 項癌症藥物適應症。其中 95 項以整體存活為終點，這 95 項裡有 39 項（41%）核准時的存活資料還不成熟（死亡人數太少，無法有意義地分析）。追蹤至少 4.3 年後，38 項補到新的存活資料；其中 12 項（32%）顯示統計上顯著的整體存活獲益，24 項（63%）統計上不顯著（Naci et al., 2024）。統計上不顯著，意思是證據不足以下結論，不是證明沒有益處。

另一項研究看的是從加速核准轉為正式核准的癌症藥物適應症（1992–2021 年），共 77 項確認性試驗。轉正式核准時，25 項（32%）顯示整體存活獲益，52 項（68%）仍然依靠替代指標；追蹤中位數 5 年後，又有 7 項（9%）出現整體存活獲益（Tibau et al., 2025）。

這些研究的限制是什麼？

第一，藥物與癌症的資料，不能直接類推到營養或消費級檢測。這些研究的對象是藥物試驗與癌症篩檢，驗證的制度與終點，都和營養或消費級檢測不同。本文沒有納入「營養或補充品試驗以血中指標為終點」的量化研究，也沒有納入探討「消費級檢測指標改善宣稱可信度」的研究；沒有納入，不代表沒有這類研究，也不代表沒有問題，這一塊本文不下結論。

第二，台灣適用性未知。Ference 等人主要分析的研究來自北美與英國。本文沒有納入以台灣族群為對象的研究，也未涵蓋台灣主管機關對替代指標的規範。

看到「數字變好了」，可以問哪三個問題？

下次看到「數字變好了」的說法，可以問：

1. 變好的是哪一個數字？它代替的真正結果是什麼？

2. 這個數字與真正結果的關聯，驗證到哪一層？是有許多試驗並排比較的證據，還是只有「兩者看起來有關」？

3. 有沒有真正結果本身的資料？例如發病、住院、存活，而不只是指標的變化。

三個問題都答不出來時，比較貼切的說法是「尚未驗證」，而不是「沒有效」。

這篇文章談的是替代指標要怎麼驗證，不評斷任何特定產品、方案或介入的成效。如果說的是你自己的檢查數字，它變好代表什麼，要不要調整追蹤、飲食、運動或用藥，以及什麼時候該就醫，由醫療專業人員依個人情況判斷。延伸閱讀：健檢都正常，為什麼還是不舒服？從「亞健康」到代謝軌跡

利益揭露 ：作者為代謝體檢測服務公司好命生醫 Homnia 創辦人暨執行長。本文引用之國際同儕審查文獻皆為獨立第三方研究，與 Homnia 無關；本文未引用 Homnia 自有資料，正文亦未提及 Homnia 任何產品、服務或資料。